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如何高效、合規(guī)地完成從實驗室研究到GMP生產(chǎn)的跨越，是每個藥企最關心的事情之一，也是藥物研究從科研到商業(yè)化的關鍵所在。不同于研發(fā)階段的微量化操作，中試車間需在GMP框架下模擬商業(yè)化生產(chǎn)環(huán)境。既要保證工藝穩(wěn)定性，又要滿足合規(guī)性要求。在之前的很多技術文章中，我們已經(jīng)對各類細胞產(chǎn)品潔凈工程做過分析闡述，基于近期的新增咨詢，本文我們以IPS細胞中試工程為核心展開科普。需要深入探討合規(guī)性或者建設方案的客戶，可以聯(lián)系我們CEIDI西遞市場部詳細討論。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢
 

以IPS細胞產(chǎn)品為例，中試廠房的設計需對驗證負責，針對性解決病毒載體操作、細胞凍存、培養(yǎng)基配制等特殊需求。其潔凈工程的質(zhì)量直接決定了工藝數(shù)據(jù)的可轉移性，也就是說若環(huán)境控制失效，可能使數(shù)百萬投入的工藝開發(fā)功虧一簣。因此，專業(yè)的中試廠房絕非簡單放大實驗室，而是融合了工藝、GMP質(zhì)量體系與專業(yè)潔凈工程技術的系統(tǒng)工程，是降低產(chǎn)業(yè)化風險的基石所在。

那么對于IPS細胞產(chǎn)品的潔凈車間應該如何建設?其工程設計方案的關鍵點是哪些?如何合規(guī)落地GMP避免驗證失誤?可以仔細研讀以下內(nèi)容。
 

首先，我們的設計師強調(diào)這類工程力爭滿足兩個兼顧：產(chǎn)品屬性與《藥典》/GMP兼顧，經(jīng)濟性與實用性兼顧。因為IPS細胞產(chǎn)品具有活細胞屬性，我們提倡在設計中采用工藝流程潔凈單元與分級環(huán)境控制策略，也就是針對細胞對微環(huán)境的敏感性，將GMP規(guī)范中的環(huán)境參數(shù)與工藝需求精準對接，這樣既避免了過度設計造成的資源浪費，又通過關鍵控制點的強化設計保障了產(chǎn)品的合規(guī)性與安全性，真正實現(xiàn)了"質(zhì)量源于設計"與"成本求優(yōu)"的統(tǒng)一。

劃重點：需解決的關鍵風險點
• 交叉污染控制
• 細胞穩(wěn)定性保障(溫濕度波動需≤±0.5℃)
• 全程無菌保障
 

我們通過潔凈區(qū)分級管控與動態(tài)壓差體系協(xié)同控制關鍵風險點，首先要基于良好的平面布局優(yōu)化方案，依然是嚴格遵循三區(qū)(潔凈生產(chǎn)區(qū)、潔凈輔助區(qū)、一般區(qū))三流線(人流、物流、廢物流)單向流原則進行設計。在IPS細胞中試車間的人流/物流/廢物流獨立通道設計中，通過物理隔離與動態(tài)控制實現(xiàn)全封閉單向流轉，其核心重要性在于確保IPS細胞產(chǎn)品的無菌性和遺傳穩(wěn)定性。由于IPS細胞具有活細胞屬性，且可能涉及基因修飾操作(如病毒載體轉染)，任何微小的交叉污染都可能導致細胞特性改變、外源因子引入或產(chǎn)品交叉混雜，進而影響治療安全性和有效性，所以合規(guī)的分區(qū)布局相當重要，人流/物流/廢物流獨立通道推薦如下設置：
 

同時，潔凈車間區(qū)域?qū)④囬g嚴格劃分為A/B/C/D四級潔凈區(qū)，核心操作區(qū)制備區(qū)維持A級層流，病毒操作區(qū)設置負壓隔離，通過階梯式壓差控制(相鄰區(qū)間≥10Pa)確保氣流單向流動來實現(xiàn)。車間功能分區(qū)與潔凈等級配置可以如圖設置：
 

這里要注意病毒載體操作區(qū)幾個要點如負壓設計、排風HEPA過濾等，與普通培養(yǎng)區(qū)要分設獨立空調(diào)系統(tǒng)，滿足《藥典》"細胞庫"附錄的隔離要求。另一個值得重視的是HVAC 系統(tǒng)，它是企業(yè)能源消耗的一個重要組成部分，我們在設計中必須將GMP 和良好工程實踐規(guī)范(GEP)融合在一起。通過對生產(chǎn)環(huán)境的空氣溫度、濕度、懸浮粒子、微生物等的控制和監(jiān)測，確保環(huán)境參數(shù)符合藥品質(zhì)量的要求，避免空氣污染和交叉污染的發(fā)生，同時也為操作人員提供舒適的環(huán)境。

對中試環(huán)節(jié)來說，HVAC系統(tǒng)配置方案至關重要。針對本文探討的產(chǎn)品，我們推薦以下方案，參考如下 (注意：這是其中一種推薦配置，不同細胞產(chǎn)品我們設計組會依據(jù)需求調(diào)整配置)：

HVAC分區(qū)配置方案

核心生產(chǎn)區(qū)：B級背景+A級層流
空調(diào)方案：集中式凈化空調(diào)機組+FFU層流系統(tǒng)
配置要求：組合式空調(diào)箱(風量≥12次/h換氣)+終端H14級高效過濾器+FFU覆蓋率≥80%(操作面風速0.45±0.1m/s)

病毒操作區(qū)：C級+負壓
空調(diào)方案：專用隔離空調(diào)系統(tǒng)
關鍵補充：排風系統(tǒng)需三重防護：排風口→一級HEPA→二級BIBO袋進袋出→備用風機

其他C級區(qū)：
空調(diào)方案：獨立凈化空調(diào)機組
配置要求：風機變頻控制(風量可調(diào)±15%)+H13+H14雙級終端(應對IPS細胞敏感特性)高效過濾器+培養(yǎng)箱聚集區(qū)需 局部增加送風(換氣次數(shù)+5次/h補償熱負荷)

特殊配置：
100%全新風系統(tǒng)(新風預處理包含化學過濾段(去除VOCs))+排風機組雙HEPA過濾 (排風機需一用一備、故障自切換≤3秒)
 

潔凈廠房的設計裝修涉及的專業(yè)技術措施繁多，遠不止以上提到的潔凈分級分區(qū)與HVAC系統(tǒng)配置，拿出來展開剖析只是因為氣流組織與潔凈控制是驗證數(shù)據(jù)的“硬門檻”，工程階段不找專業(yè)單位嚴格把控，后期GMP驗證、環(huán)境監(jiān)測與備案均容易出紕漏，導致驗證成本指數(shù)級上升(如停工改造、重復測試)。因此，IPS車間在設計階段就要找到對口且專業(yè)性強的單位一同規(guī)劃，從經(jīng)濟性與實用性角度來說，更適配于合作一體化解決方案的工程企業(yè)，會更有經(jīng)驗地將后期驗證需求前置到施工圖且準確落地，避免后期“亡羊補牢”。
 

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